除了复宏汉霖、信达，我国1000亿级抗体药市场都有哪些玩家？最新竞争格局一文全了解

值得关注的 医药时间 4月26日

最近，抗体圈热点不断。

FDA于4月18日发布《双特异性抗体研发项目》行业指南草案，目前有超过二十多家公司在开发双特异性抗体，癌症治疗的下一个前沿很可能涉及这些基因工程重组抗体。

国内，4月25日，继利妥昔单抗注射液（HLX01，汉利康）获批和阿达木单抗注射液（HLX03）申请上市之后，复宏汉霖宣布其开发的注射用曲妥珠单抗（HLX02）的上市申请获得国家药品监督管理局受理，这是复宏汉霖申请上市的第3个生物类似药。

2018年全球药品销售TOP10中，有6个是单克隆抗体（阿达木单抗、帕博利珠单抗、曲妥珠单抗、贝伐珠单抗、利妥昔单抗、纳武利尤单抗）和2个抗体融合蛋白（依那西普、阿柏西普），其中销售额最高的阿达木单抗（商品名“修美乐”）全球销售额高达199亿美元，不断刷新药物销售史。而未来我国抗体药市场也将超过1000亿级。

正如信达生物董事长俞德超博士所说，如今做药的没有一个人不关心抗体药。医药君特别从靶点出发，总结出国内抗体药最新研发格局、市场进展情况，以期窥见到我国抗体药发展的全貌。

抗肿瘤热门靶点：HER2、CD20、PD-1/L1、EGFR、VEGF（R2）

抗肿瘤药物传统的化学治疗，使用的是细胞毒性药物，往往对正常细胞和癌细胞都造成很大杀伤，靶向性、特异性很差。

而抗肿瘤单抗则属于新型的靶向治疗或免疫治疗的类别，根据癌细胞发生、免疫逃逸的过程中的某些关键靶点发生作用。

图：抗肿瘤治疗原理图解

资料来源：《医学免疫学》曹雪涛主编

1. 对HER2阳性乳腺癌和胃癌疗效优秀的抗HER2单抗

人类表皮生长因子受体2（HER2）是EGFR家族的一种蛋白。其过表达会导致细胞无限分裂产生癌变。大约25%～30%的乳腺癌和10%～30%的胃癌、食管癌是HER2过表达的亚型。抗HER2的单抗针对HER2阳性的乳腺癌和胃癌有良好的疗效。

目前国内进展最快的是三生国健，已经于2018年9月提交NDA，预计将在2019年获批上市，另外处于III期临床的有安科生物、百奥泰、海正药业、沃森生物（嘉和生物）、正大天晴。

表：抗HER2的抗体药物研发格局（截至2019.2）

2. 针对CD20阳性血液肿瘤的抗CD20单抗

CD20表达于发育各阶段的B细胞表面（除浆细胞外）。在白血病、淋巴瘤等多种血液肿瘤细胞的表面均有CD20的表达。

抗CD20的单抗对可以通过抗体依赖性的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）、补体依赖的细胞毒作用（CDC）、单抗与CD20结合导致靶细胞程序性死亡（PCD）实现对肿瘤细胞的杀伤。

目前我国在抗CD20类别中进度最快的是复宏汉霖的利妥昔单抗类似药（商品名：汉利康）已经于2019年2月获批上市，用于治疗非霍奇金淋巴瘤，成为中国首个上市的生物类似药。另有信达生物、海正药业、神州细胞处于III期临床。

表：抗CD20抗体药物格局（截至2019.2）

3. 广谱抗肿瘤的免疫检查点PD-1/L1

程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）及其配体（PD-L1），PD-1表达于T细胞表面，PD-L1表达于肿瘤细胞表面，当PD-1与PD-L1结合的时候，会阻止T细胞对肿瘤细胞的杀伤，从而使肿瘤细胞实现免疫逃逸，继续生长。抗PD-1/L1的单抗可以阻断这种结合，从而促进T细胞杀伤肿瘤细胞，是一种肿瘤免疫治疗的手段。抗PD-1/L1单抗针对的癌种非常广泛，已经涵盖黑色素瘤、肺癌、肾癌、淋巴瘤、头颈鳞癌、肝癌等等，未来有希望成为抗肿瘤基础疗法，实现“PD-1/L1+X”的广泛应用。

目前抗PD-1单抗国内进展最快、已获批上市的是君实生物的特瑞普利单抗、信达生物的信迪利单抗。

表：抗PD-1/L1抗体药物格局（截至2019.2）

4. 抑制血管生成、广谱抗肿瘤的抗VEGF单抗

血管内皮生长因子（VEGF）是调节血管生长的关键因子。肿瘤细胞分泌的VEGF多分布于肿瘤血管周围，并且肿瘤学管对VEGF的反应程度高于正常血管，因此可以根据这一原理设计靶向杀伤肿瘤血管的单抗。抗VEGF或抗VEGFR2（VEGF的受体2，对所有VEGF产生应答）的抗体通过抑制肿瘤新生血管的生产，对多种实体瘤有明显效果的抗癌效果，如结直肠癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、宫颈癌等。

目前国内进展最快的贝伐珠单抗类似药是2018年8月提交NDA的齐鲁制药和2019年1月提交NDA的信达生物，另有恒瑞医药、复宏汉霖、正大天晴、华兰生物（华兰基因）、沃森生物（嘉和生物）等多家企业处于III期临床阶段。

表：抗VEGF(R2)抗体药物格局（截至2019.2）

5. 阻断肿瘤细胞生长的抗EGFR单抗

表皮生长因子受体（EGFR）是细胞上的穿膜受体蛋白，具有调节细胞增殖和分化的作用。肿瘤细胞内的某些突变会导致EGFR不断激活，从而导致无限分裂，产生癌变。

抗EGFR的抗体能够阻断EGFR结合位点，从而抑制肿瘤的生长。抗该靶点的单抗主要适应症包括结直肠癌、鼻咽癌、乳腺癌、头颈鳞癌等。

目前我国抗EGFR的尼妥珠单抗由百泰生物研发，在2008年获批上市，并且公司正在开展3项III期临床以拓宽适应症，另有迈博制药处于III期临床阶段。

表：抗EGFR抗体药物格局（截至2019.2）

6. 其他抗肿瘤靶点

除上述五大热门抗肿瘤靶点之外，也有企业对其他相对冷门的靶点进行研发布局，如抗CD47的恒瑞SHR-1603、信达生物的IBI188，均处在临床I期；抗CTLA-4的信达生物IBI310，处于临床I期；抗RANKL的海正药业重组抗RANKL全人源单克隆抗体注射液（HS629）、丽珠集团的LZM004（重组全人源抗RANKL单抗）、齐鲁制药的QL1206（重组抗RANKL全人源单抗）、沃森生物的GB222（重组抗RANKL人源化单抗），均处于临床I期。

表：抗其他靶点的抗肿瘤抗体药物格局（截至2019.2）

自身免疫热门靶点：TNF-α、IL系列靶点

自身免疫病的病理损伤机制包括自身抗体介导、自身反应性T细胞介导两种类型。

传统的自身免疫病治疗方法包括使用非甾体类解热镇痛药（如氟比洛芬、塞来昔布）、激素、抗炎药等药物，手段单一并且副作用很大。

而抗自身免疫的单抗则针对自身免疫疾病的发病机理，对关键步骤的靶点进行特异性抑制，如抗TNF-α、抗IL-1、IL-6、IL-17A等，实现有效性大大改善，副作用明显减小，使患者得到明显的临床获益。

图：自身免疫病治疗原理图解

资料来源：《医学免疫学》曹雪涛主编

1. 诞生药王修美乐的抗TNF-α单抗

自身免疫病的热门靶点——肿瘤坏死因子-α（TNF-α），它是一种促炎细胞因子，参与炎症反应和免疫活动。TNF-α与其受体的结合会引发细胞凋亡、炎症、肿瘤发生等活动，其功能失调会引发自身免疫疾病，如类风湿性关节炎、多发性硬化症、克罗恩病等等。针对自身免疫病的抗体有很多是靶向TNF-α，通过阻断其与受体的结合而治疗自身免疫病。

目前国内在该靶点进展最快、提交NDA的是信达生物的IBI303（阿达木单抗）、百奥泰的BAT1406（阿达木单抗注射液）。

表：抗TNF-α抗体药物格局（截至2019.2）

2. 种类繁多的抗IL系列单抗

白细胞介素（IL）是一种细胞因子，其功能是传递信息、调节和激活免疫细胞、介导T细胞、B细胞的活化，在炎症反应中有重要作用，目前已经命名了38种，序号为（IL-1~IL-38），构成了一个复杂精细的IL调节网络。其功能失调会引起免疫系统紊乱，导致自身免疫病。针对IL通路的抗体药物能够阻断IL与受体的结合，从而起到治疗自身免疫病的效果。

目前国内在抗IL类单抗领域相对空白，已有布局的企业均处在I期临床，包括恒瑞医药的SHR-1314（Vunakizumab）、嘉和生物的GB224（杰瑞单抗）、百奥泰的BAT1806（托珠单抗生物类似药）、康方天成的AK101。

表：抗IL类抗体药物格局（截至2019.2）

3. 其他自身免疫靶点

其他靶点国内企业的布局相对较少，目前复宏汉霖布局了抗CD20的HLX01（利妥昔单抗类似药），现处于临床III期、君实生物布局了抗BlyS的UBP1213，目前处于临床I期，荣昌生物的抗BlyS和APRIL的双抗融合蛋白RC18处于III期临床。